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Investigar o no investigar

Llevo varios meses con ganas de escribir algo sobre ética científica. Sin embargo, dada la marabunta de dimes y diretes respecto a la (des)financiación de la ciencia en España, me aburría un poco de pensar en defender mi puesto de trabajo. Creo firmemente que el trabajo de los científicos aporta conocimiento y soluciones a la sociedad, pero soy incapaz de defender mi aportación respecto de la de otros 5 millones de españoles, hoy en paro. Solo puedo defender la ventaja de invertir en educación e investigación, a largo plazo, respecto de la de subsidiar hoy a cambio de nada, salvo más necesidad de subsidiar, mañana. Pero hoy quisiera escribir sobre otro dilema mucho más importante. Sobre si debemos investigar sobre patógenos muy peligrosos, independientemente de la financiación que tengamos.

Después de varios meses de darle vueltas al tema, por fin se han publicado los dos trabajos que demuestran que un número pequeño de mutaciones puede hacer fácilmente transmisible al temible virus de la gripe aviar H5N1, hasta ahora incapaz de trasmitirse de un humano a otro por el aire. El primer artículo, publicado en Mayo en Nature, define una serie de reordenamientos entre varios tipos de virus diferentes, mientras que el segundo, publicado en Science hace unas semanas, logra hacer un virus transmisible (entre hurones) por el aire con solo cinco mutaciones, tres de las cuales fueron añadidas previamente para facilitar que el virus pudiera ser infectivo en mamíferos. De ahí a humanos hay un paso muy pequeño.

El anuncio previo de estos trabajos levantó una gran polvareda a todos los niveles. Se debe o no regular la realización de experimentos potencialmente peligrosos hasta un nivel pandémico. Teniendo en cuenta algunos antecedentes de patógenos que han escapado de laboratorios de bioseguridad o los ataques con ántrax después del 11S, algunas voces han pedido el cese de la investigación con patógenos de este nivel de riesgo. Sin embargo, eso no eliminaría por completo el peligro de la amenaza terrorista, pero sí generaría una falta de conocimiento respecto de estos virus. Aunque suene demagógico, si Einstein no hubiera dado con la forma fabricar una bomba atómica, lo hubiera hecho otro, en un bando o en el de enfrente. Por otro lado, si comenzamos a prejuzgar el tipo de ciencia que puede hacerse en función de si el resultado es potencialmente utilizable para causar daño, entonces los terroristas ya han ganado en su tarea de instalar el miedo en la sociedad.

El siguiente aspecto, y quizá sobre el que existe menos acuerdo en la comunidad científica, es si se deben publicar los detalles del resultado. En primer lugar, hasta la fecha, nunca se han aplicado restricciones en la publicación de datos de investigación biomédica, por lo que cualquier precedente debería tener, en la medida de lo posible, un sólido consenso. De hecho, uno de los argumentos más sólidos en contra de la publicación, es esperar a que los organismos internacionales como la OMS o la UNESCO se pronuncien al respecto. Este tipo de resultados de investigación tienen consecuencias que transcienden a la visión de uno u otro investigador, lobby mediático o a una determinada política científica gubernamental. De hecho, Science esperó al visto bueno de la NASBB (U.S. National Science Advisory Board for Biosecurity) antes de publicar el manuscrito final que, más o menos de acuerdo con los autores, fue revisado. La NASBB es la agencia responsable de la política de uso dual (para el bien y para el mal) de los datos de investigación (Dual-use of research concern, DURC). Esta política ha sido puesta en tela de juicio desde hace más de diez años y casos como el del H5N1 han provocado que muchos expertos soliciten su revisión.

Sin embargo, aún a riesgo de ser simplista o incluso cínico, no se le pueden poner puertas al campo. Desde el momento en que los datos son enviados a una revista científica, todos los editores, revisores, etc., se comprometen a la confidencialidad. Hasta donde pueden comprometerse, claro. Los datos están en ordenadores, servidores de correo, smart-phones, tablets… Por mucho cuidado que tengan sus propietarios, ninguno de estos dispositivos es inmune al hackeo.

Al final los resultados han sido publicados. Ahora la cuestión es para qué sirven. En base a la historia de pandemias de gripe en el último siglo (1918, 1957 y 1968) es fácil pensar que debemos estar preparados para una amenaza real. Yoshihiro Kawaoka, responsable del primer trabajo publicado, afirma que cualquier estrategia preventiva de salud publica puede ya basarse en los nuevos datos. El virus de la gripe se puede controlar mediante vacunación y las nuevas mutaciones sin duda deberían ser implementadas en futuros desarrollos de vacunas. Además, los antivirales disponibles hoy día son efectivos contra estos nuevos virus por lo que las autoridades de salud publica de las zonas en las que se han registrado previamente algunas de las mutaciones ahora descritas deben buscar la forma de ampliar sus reservas de estos medicamentos.

En fin, los virus mutantes han llegado y sus entretelas genéticas ya están a la disposición de cualquiera. Llegados a este punto, conviene reflexionar sobre el futuro del campo. Algunos afirman que más pronto que tarde, la regulación vendrá. Sin embargo, antes de que demos esto por sentado, quiero hacer una reflexión transversal. Como muy bien indica D. Perez, el problema es de confianza. Hoy día hemos perdido confianza en casi todo: en la objetividad de la prensa, en nuestros profesores, en nuestros políticos, etc. Sin embargo, hay que conseguir la manera de creer en la información y el conocimiento. Si nuestros gobiernos y las instituciones internacionales a los que estos pertenecen como representantes de la sociedad no creen en la investigación que se realiza, el sistema se desmorona. Además, en muchas ocasiones un determinado gobierno (sí, casi siempre los USA) pide a otros que compartan información con el fin de prevenir pandemias o catástrofes naturales. Si perdemos la confianza, perdemos la capacidad de anticipar de anticipar eventos catastróficos y de acumular información que sería de gran utilidad para prever las consecuencias de los mismos.

 Como último comentario, tengo que confesar que todo este embrollo a mí me ha recordado (salvando las distancias) a la Conferencia de Asilomar. En los años 1970s, el ADN recombinante era una tecnología en pañales y muchos alertaban sobre el gran riesgo para la naturaleza y para la salud que podía entrañar la creación de moléculas de ADN quiméricas o diseñadas ad hoc. En 1975 se reunieron en las cercanías de una famosa playa de California un grupo de biólogos, médicos y abogados, para discutir las limitaciones a este tipo de investigación. El veredicto fue que la mejor forma de afrontar los riesgos y estar preparado para ellos es conocer su medida real. Se establecieron un gran número de protocolos de bioseguridad, muchos aún hoy vigentes y otros descartados con el paso de los años. Asímismo, se intentó involucrar a la sociedad en la investigación biomédica, a la vez que se permitió continuar con la investigación genética. La revolución científica que hemos vivido en biomedicina en los últimos 40 años se fundamenta en estos principios. Y aún no ha terminado.

Didier Raoult: el nuevo cazador de microbios

En los 90s, apenas en los albores de la revolución de las nuevas tecnologías de la información, descubrí un viejo libro en la biblioteca de mi instituto que fue uno de los gérmenes de la ideología sobre la investigación científica que tengo ahora mismo. Como dice W.C. Summers, fue el momento adecuado y la edad adecuada. Es un libro sobre los primeros héroes de la microbiología, un libro sobre triunfadores.

Al leer hoy el artículo biográfico sobre D. Raoult en la revista Science, el paralelismo ha sido inmediato. Se trata de un personaje pionero como Anton van Leeuwenhoek. Brillante y osado como Pasteur. Constante y tenaz como Erlich o Roux. Raoult protagonizó uno de los descubrimientos del año; dos veces. En 2004 su laboratorio descubrió el virus más grande jamás imaginado, Mimivirus. Y en 2008, el primer virus que “infecta” a otro virus, el virofago Sputnik.

Pero sus aportaciones no se limitan a los decubrimientos. La interpretación de los mismos en el contexto de las teorías científicas modernas, e incluso el desafío de los dogmas preestablecidos, son una de las características más atractivas y sorprendentes para mí. Los estudios genómicos que su laboratorio y otros han realizado con los girovirus (nombre que han dado al grupo de virus gigantes encabezado por Mimivirus), le han servido de base para examinar uno de los dogmas más discutidos en biología. Según Raoult, los virus constituyen un cuarto dominio de la vida, lo que viene a decir que son organismos vivos. Esto es un desfío para muchos científicos actuales y pasados, incluyendo al mísmisimo Darwin.

Probablemente, y en esto están de acuerdo Raoult y sus detractores, quedan muchos y diversos nuevos virus por descubrir que ayudaran a entender su papel en la evolución de la vida en nuestro planeta. Probablemente, surgirán nuevos cazadores de microbios para aumentar la leyenda.

Virofagos: virus que infectan virus

En los últimos meses he estado siguiendo muy de cerca una polémica científica algo subida de tono (dentro de la obligada corrección) sobre los Virofagos. Como muy bien explica JAL (responsable de cultura científica del CBM y gran divulgador de la ciencia en genral) en su blog Bio (Ciencia+Tecnología), los virofagos (a mí me gusta más sin acento) son virus que infectan virus. La polémica, a priori muy interesante, versa sobre si estos “bichitos” son algo novedoso o si sus características los hacen equivalentes a los “virus satélites”, de los que se conocen varios ejemplos desde hace tiempo. Sin embargo, como cualquiera puede imaginarse, al final la polémica se ha diluido en un problema de nomenclatura para dos conceptos que, diferentes o no, deben estar incluidos en un (sub)grupo conjunto. No obstante, me ha servido para aprender mucho sobre virología en general y para reflexionar sobre algunos presentes y futuros proyectos de investigación en los que estoy involucrado. Voy a intentar contar un poco el origen y desarrollo de esta polémica, intercalando alguna cuñita para que se entienda mi interés por el asunto.

En el año 2004, el laboratorio del Dr. Raoult en Marsella publicó un artículo en el que describía un virus del copón. Los Mimivirus. Es tan grande como algunas bacterias pequeñas y tiene el genoma más grande que varias de ellas. Además su genoma contiene genes que hasta el momento se consideraban exclusivos de organismos vivos. El asunto fue para mi muy interesante desde el principio porque este virus tenía algunas características en común con un grupo de virus que se denominan Virus grandes nucleo-citoplasmáticos de DNA (NCLDV, en inglés), en el que se integra también el Virus de la Peste Porcina Africana (VPPA), sobre el que yo estaba preparando mi tesis doctoral. En aquel momento el asunto me generó una curiosidad tremenda y desde entonces he leído o al menos ojeado, todos los artículos publicados al respecto. Mi interés por los mimivirus, entre otras cosillas, se ha centrado estos años en el hecho de que su genoma incluye un grupo de genes (grande, claro) que tienen la información para la síntesis de proteínas implicadas en la reparación del ADN. Esto no es algo muy común entre los virus, aunque casi todos los miembros del grupo NCLDV contienen alguno de estos genes, y uno de los ejemplos es el VPPA; lo que tenía una relación directa con mi trabajo de tesis. Sin embargo, también en la investigación, donde manda patrón no manda marinero y uno tiene que desarrollar los temas que le indican los jefes y/o las fuentes de financiación.

Pero lo que realmente me fascinó vino después. En 2008, otra vez el Dr. Raoult y algunos colaboradores, publicaron un artículo realmente sorprendente. En él anunciaban que habían descubierto un pequeño virus, que llamaron Sputnik, que exclusivamente podía reproducirse si estaba asociado a un virus “primo” del Mimivirus, que llamaron “Mamavirus”. Pero además de requerir el mamavirus, lógicamente también se requería el hospedador del Mamivirus, un alga unicelular. El mamavirus puede infectar este alga por sí solo y reproducirse, pero el Sputnik no puede hacerlo sin presencia del mamavirus. Además, pero no menos importante, el Sputnik afecta negativamente al mamavirus, disminuyendo el número de partículas que salen de cada célula de alga. De esta manera, el Sputnik se convierte en un parásito. Un virus que es parásito de otro virus. Virofago.

En mi laboratorio, lo primero que me dijeron cuando les conté mi espectacular hallazgo bibliográfico fue que estos “virofagos” se parecen mucho a los denominados virus asociados, que co-existen y dependen de otros virus. Como ya he contado arriba, este problema conceptual ha existido desde el principio y existe todavía. A lo largo del año 2011 ha habido una correspondencia en Nature Reviews Microbiology al respecto, iniciada por M. Krupovic, renombrado virólogo del Instituto Pasteur y defensor de la inclusión de los virofagos como virus satélites, y continuada por M. Fisher, a la sazón primer autor de los artículos sobre el CroV y el Mavirus, y por tanto, defensor de la nueva terminología. Para abreviar, quisiera citar la última carta, ya en 2012, otra vez del Dr. Raoult, que intenta poner algo de cordura con una definición, en mi opinión, salomónica.  En esta ocasión ellos proponen una clasificación de los virus en base del hospedador, de manera que tanto los virus satélites como los virofagos, pertenecerían a un mismo grupo denominado “virus de virus”, aunque ambos conservando su nombre y características. Como el Dr. Raoult fue el primero que acuñó el término virofago para su Sputnik, no esperaba que diera marcha atrás, pero la agrupación de satélites y virofagos en el mismo grupo en cierto modo da cierta razón a los más escépticos. Veremos si la correspondencia continúa. Por mi parte, sin entrar en detalles, creo que aunque tienen muchas cosas en común, al menos hay una característica diferencial (el efecto negativo sobre el virus que necesitan) por lo que creo que acuñar el término Virofagos, aunque pudiera parecer osado inicialmente, fue una decisión acertada.

Mi interés por los virofagos me llevó también a encontrar un nuevo artículo sobre otro virofago. En este caso se describía un virofago que regulaba los ciclos de crecimiento de un alga y su virus en un lago de la Antártida. El alga unicelular crece de forma exponencial, pero su población baja a intervalos debido a la infección por un virus específico. Pero este virus no acaba por exterminar al alga porque a su vez está controlado debido a la existencia de un virofago que limita su crecimiento. De esta manera, se aporta la primera pista al papel que estos bichitos raros pueden ejercer en la naturaleza, regulando las poblaciones de los virus, los depredadores más abundantes.

Hasta este momento mi gran interés por los virofagos era básicamente por curiosidad. Yo había trabajado con virus, pero mi trabajo nada tenía que ver con esto. En ese momento, justo a mi vuelta a España, estaba trabajando en el laboratorio de Margarita Salas, con el bacteriófago φ29. Este virus, que infecta a la bacteria no patógena Bacillus subtilis, ha sido un modelo de trabajo por varios motivos, fundamentalmente relacionados con su maquinaria de replicación del ADN. La replicación del ADN de F29 requiere fundamentalmente dos proteínas, una ADN polimerasa, que tiene unas características que la hacen muy eficaz (y muy útil en biotecnología) y una Proteína Terminal (TP), que sirve de punto de inicio o de anclaje para iniciar (primar, usando la traducción literal del inglés) la nueva cadena de ADN. Mi trabajo, ya voy abreviando esto, se centra en esta TP.  Y la TP de φ29 se convierte en el nexo que une mi trabajo con los virofagos, en particular con un nuevo virofago, que sus descubridores denominaron Mavirus. El mavirus “infecta” (a estas alturas me atrevo a tomarme la licencia literaria) a otro virus que se llama CroV que, a su vez, infecta a un bichito unicelular, muy abundante en el mar, que se llama Cafeteria roenbergensis. Este bicho es un organismo flagelado y heterótrofo, que quiere decir que es un depredador de bacterias y otros microorganismos. De hecho, en cuanto al número, es el depredador más abundante en la naturaleza. El nombre, que como a mí le habrá llamado la atención a todo el mundo, se debe a que sus descubridores, en la ciudad danesa de Rosenberg,  iban a una cafetería en la que había un neón publicitario con la típica forma arriñonada del flagelado en cuestión.

En cuanto a lo que a mi me interesaba, el Mavirus, sugerían los autores podía ejercer un papel esencial en la regulación del crecimiento del CroV, lo que repercutía directamente en los ciclos de crecimiento de las poblaciones de C. roenbergensis. Pero, aún había algo más interesante para mi, este nuevo virofago es algo diferente de los anteriores en su estructura genómica y en cuanto a la predicción de genes y proteínas que podría tener. Una de esas diferencias es que contiene un gen que podría codificar la información para una proteína  ADN polimerasa del tipo “protein-primed”, es decir que necesita una proteína para iniciar la replicación, de forma similar a la ADN polimerasa del bacteriófago φ29, con el que yo trabajo. El tiempo, y el trabajo, dirán si esta relación acaba siendo fructífera.

Como reflexión final, me gustaría incidir en el interesante papel ecológico que estos virus pueden tener en la regulación de las interacciones depredador/presa, es decir, virus/microorganismo unicelular, en un medio tan importante como el mar. Un papel todavía sin concretar y sobre el que queda mucho trabajo por hacer, tanto a nivel puramente ecológico, estudiando la evolución de las poblaciones de los organismos implicados, como a nivel de la biología molecular, desentrañando la biología de estos nuevos virus de virus.